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Chemotherapie kann Mutationen verursachen, die bei Kindern zu einem Rückfall der Leukämie führen

„Die Ergebnisse stellen einen Paradigmenwechsel im Verständnis der Entwicklung von Arzneimittelresistenzen dar“, sagte Jinghui Zhang, Ph.D.Und der Institut für Computerbiologie Stuhl in St. Judas Forschungskrankenhaus für Kinder. “Die Ergebnisse legen auch mögliche Behandlungsstrategien für alle Patienten mit Rückfall nahe, einschließlich eines Screenings, um diejenigen zu identifizieren, die eine zusätzliche Thiopurintherapie vermeiden sollten.”

Zhang ist Co-Autor der Studie mit Bin-Bing Zhou, PhD, vom Shanghai Children’s Medical Center. und Renate Kirchner Schwab, MD, von der Charité-Universität d’Azur Berlin.

Die Wurzeln des Rückfalls

Während 94% von St. Judas Patienten mit ALL sind seit fünf Jahren Überlebende, und Rückfälle bleiben weltweit die häufigste Todesursache bei Kindern und Jugendlichen mit ALL.

Diese Studie umfasste alle Proben, die von allen pädiatrischen refraktären Patienten in den Vereinigten Staaten, China und Deutschland gesammelt wurden. Die Forscher analysierten mehr als 1.000 Proben, die von Patienten zu verschiedenen Behandlungszeiten gesammelt wurden, darunter Proben von 181 Patienten, die bei Diagnose, Genesung und Rückfall gesammelt wurden.

Co-Erstautor Samuel Brady, Ph.D., aus St. Judas Die Computerbiologie identifizierte die Mutationssignatur, die bei der Entschlüsselung des Prozesses half. Mutationssignaturen spiegeln die Geschichte genetischer Veränderungen in Zellen wider.

Brady und Kollegen verbanden erhöhte Thiopurin-induzierte Mutationen mit Genen wie MSH2 das entwickelt sich bei leukämie. Die Mutationen unterbrachen einen DNA-Reparaturprozess, der als Mismatch-Reparatur bezeichnet wird, und machten ALL resistent gegen Thiopurin. Die Kombination führte zu einem 10-fachen Anstieg aller Mutationen, einschließlich einer Veränderung des Tumorsuppressorgens TP53. Boom TP53 R248Q, erhöhte Resistenz gegen mehrere Chemotherapeutika, einschließlich Vincristin, Daunorubicin und Cytarabin.

Bei der Arbeit an zwei Zelllinien im Labor replizierten Zhou und Kollegen den Thiopurin-Stimulationsprozess TP53 Mutagenese und Chemotherapieresistenz. Die Forschung lieferte den ersten direkten genetischen und experimentellen Nachweis von Chemotherapie-induzierten Arzneimittelresistenzmutationen. „Diese Studie ändert nicht nur unsere Behandlungsüberlegungen, sondern öffnet auch die Tür zur mechanistischen Untersuchung, wie eine fehlerhafte Reparatur arzneimittelresistente Mutationen erzeugt“, sagte Zhou.

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Die Rolle der Chemotherapie bei Rückfällen

Forscher schätzen, dass behandlungsbedingte Mutationen bei 25 % der Rückfallfälle bei Kindern eine Rolle spielen. Acht Prozent der Patienten in dieser Studie wiesen Hinweise auf einen Mismatch-Repair-Imprint im Zusammenhang mit Thiopurin auf.

„In Zukunft könnte es möglich sein, das Knochenmark während der Behandlung zu überwachen, um diese Mutationssignale früh genug zu erkennen, um Risikopatienten zu identifizieren, die Kandidaten für neue Therapien wie CAR-T-Zellen sein könnten“, sagte Zhang. Die Forscher betonten jedoch, dass die Vorteile der Thiopurin-Behandlung die Risiken überwiegen, und stellten fest, dass die meisten Patienten nicht von den Thiopurin-induzierten Mutationen betroffen sind.

Autoren und Finanzierung

Andere frühe Autoren sind Fan Yang, Zhao Tang, Huying Sun und Lijuan Du, alle von der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Die anderen Autoren sind Malwin Prominent, Arend von Stackelberg und Cornelia Eckert von der Charite-Universitätsmedizin; und Yao Chen, Huochun Fang, Xiaomeng Li, Jiaoyang Cai, Lixia Ding, Tianyi Wang, Shuhong Shen, Hongzhuan Chen, Caiwen Duan, Yu Liu, Hui Li und Benshang Li von der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine; und Xiaotu Ma, Pandurang Kolekar, Omkar Pathak und Jeffrey Kolko St. Judas.

Die Forschung wurde teilweise von der National Natural Science Foundation of China finanziert; Chinas nationales Forschungs- und Entwicklungsprogramm; Shanghai-Aufsteiger-Programm; Deutsche Kinderkrebsstiftung und ALSAC, und St. Judas Fundraising- und Outreach-Organisation.